CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apo-Atorva, 30 mg, tabletki powlekaneApo-Atorva, 60 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatynywapniowej trójwodnej.

Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatynywapniowej trójwodnej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i lecytyna sojowa.

Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 131,25 mg laktozy jednowodnej i 0,183 mg lecytynysojowej.

Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 262,5 mg laktozy jednowodnej i 0,366 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Apo-Atorva, 30 mg, tabletki powlekane

Białe, okrągłe tabletki powlekane [10,1 mm], z wytłoczonym oznakowaniem „N” po jednej stroniei „30” po drugiej stronie.

Apo-Atorva, 60 mg, tabletki powlekane

Białe, owalne tabletki powlekane [17,6 mm x 9,3 mm], z wytłoczonym oznakowaniem „N” po jednejstronie i „60” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Apo-Atorva jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celuobniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL (LDL-C),apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych zhipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub zhiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacjiFredricksona) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innychniefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Apo-Atorva jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolucałkowitego i LDL-C u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jakoterapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu LDL) lubwtedy, gdy takie leczenie jest niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko

pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Apo-Atorva pacjent powinien stosowaćstandardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem Apo-Atorva. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia LDL-C przedrozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać,co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu Apo-Atorva raz na dobę. Skutecznośćterapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną skuteczność osiąga się zazwyczaj wciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Pacjenci powinni rozpoczynać leczenie od 10 mg produktu Apo-Atorva na dobę. Dawki należy ustalaćindywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg nadobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawaćatorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę razem z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL) lub wtedy, gdy takiesposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt

4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Apo-Atorva jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnąchorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Hipercholesterolemia:

Stosowanie leku u dzieci i młodzieży powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Należy regularnie dokonywać ocenystanu zdrowia pacjentów pod względem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatynywynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależnościod indywidualnej reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać zgodnie zzalecanym celem terapii. Dawkę leku należy dostosowywać w odstępach co 4 tygodnie lub większych.Zwiększanie dawki do 80 mg na dobę jest poparte danymi z badań u dorosłych oraz ograniczonymidanymi klinicznymi z badań u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkt

4.8 i 5.1).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 10 lat uzyskane w badaniachotwartych. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Obecniedostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczącychdawkowania.

Równoczesne podawanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe przeciw zapaleniu wątroby typu C jakelbaswir/grazoprewir jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20mg/dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Apo-Atorva podaje się doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się wcałości jednorazowo o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwskazania

Produkt leczniczy Apo-Atorva jest przeciwwskazany u pacjentów:− z nadwrażliwością na atorwastatynę, orzeszki ziemne albo soję, lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

− z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przewyższającą 3-krotnie górną granicę wartości uznanej za prawidłową;− u kobiet w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6);

− leczonych lekami przeciwwirusowymi przeciw zapaleniu wątroby typu C, jak

glecaprewir/pibrentaswir.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas leczenia, należy wykonać badaniekontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotoweuszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u którychstwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpieniazaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niżtrzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN), zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienieproduktu Apo-Atorva (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Apo-Atorva pacjentom spożywającymznaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu (Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przemijający atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zwiększenieryzyka było szczególnie zauważalne u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli wwywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z

wcześniejszym udarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie, stosunek ryzyka ikorzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkachprzed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego(patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadko występującychprzypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni imiopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (>10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłaszane były bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie lub po stosowaniu niektórych statyn. IMNMklinicznie charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem siły mięśni proksymalnych części ciałaoraz podwyższonym stężeniem kinazy keratynowej w surowicy krwi, które utrzymuje się pomimoprzerwania leczenia statynami.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należyoznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:• zaburzenia czynności nerek;

• niedoczynność tarczycy;

• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym;• przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów;• zaburzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu w wywiadzie;

• u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy;• stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko leczenia względem możliwych korzyści i zaleca siękontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Badanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym aniw przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniachw celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

• Pacjenta należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły, zwłaszcza jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka.

• Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie dokonać pomiaru aktywności CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN), należy przerwać leczenie.

• Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN.• Jeżeli objawy dotyczące mięśni ustąpią a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta.

• Leczenie atorwastatyną należy koniecznie przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub w przypadku wystąpienia albo podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymiproduktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak: silneinhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir / rytonawiritd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniagemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych do leczeniawirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) (boceprewiru, telaprewiru, elbaswiru /grazoprewiru), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyćzastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast tych wymienionychpowyżej.

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych produktów leczniczychz atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjentotrzymuje produkty lecznicze zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowaniemniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należyrozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiedniąobserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowoa także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u którychogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statyną nacały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymniektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego istatyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiekobjawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza.

Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasufusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie atorwastatyny ikwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłymnadzorem lekarza.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w 3-letnim badaniuopartym na ocenie całkowitego dojrzewania i rozwoju, ocenie stadium Tannera i pomiarze wysokościi masy ciała (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, zwłaszcza w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciałai gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczeniestatynami.

Cukrzyca

Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogąpowodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nadryzykiem tym przeważa jednak zmniejszenie ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i z tego

względu nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka(stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2 pc., zwiększone stężenietriglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznymi biochemicznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Apo-Atorva zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany upacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp)lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Apo-Atorva zawiera lecytynę sojową, patrz punkt 4.3.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemtransporterów wątrobowych, polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportującychaniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Wykazano również, żeatorwastatyna jest substratem białka oporności wielolekowej (ang. multi-drug resistance protein 1,MDR1) oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), co możeograniczać wchłanianie atorwastatymy w jelitach oraz wydalanie z żółcią (patrz punkt 5.2).Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białektransportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzykowystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zinnymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasufibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinnosię unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu,pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu WZW C (np.elbaswiru/grazoprewiru) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru,indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawaniapowyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawkipoczątkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie klinicznepacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamiluna atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycjina atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawkiatorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnegostosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jestzalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnionepodawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia

atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednaknieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolowaćskuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny naorganizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów uczestniczących w wychwyciewątrobowym na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie możnauniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie podwzględem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl, pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanychze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektuterapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanychze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdyjednocześnie z produktem Apo-Atorva podawano kolestypol. Jednakże, wpływ na lipidy był większyw przypadku jednoczesnego podawania produktu Apo-Atorva i kolestypolu, niż podczas stosowaniatylko jednego z tych leków.

Kwas fusydowy

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnegoogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych lekówmoże powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamicznyczy też farmakokinetyczny albo łączny) nie jest dotychczas znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy(w tym kilka zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tymskojarzeniu.

Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Chociaż badania interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną nie były prowadzone, zgłaszanoprzypadki miopatii podczas stosowania atorwastatyny z kolchicyną, a więc należy zachowaćostrożność w przypadku przepisywania atorwastatyny z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie się zwiększyło. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Apo-Atorva i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększastężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną,jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkieskrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni, a czas ten powróciłdo wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzorzadko przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, u pacjentówstosujących kumarynę należy oznaczać czas protrombinowy przed zastosowaniem atorwastatyny iodpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nieulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, można gokontrolować w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeślidawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować takąsamą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci imłodzieży jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci i młodzieży należy uwzględnićpowyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Jednocześnie stosowany produkt

leczniczy i sposób dawkowania

Atorwastatyna

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od 14 do 21 dnia)

Telaprewir 750 mg, co 8 godzin,

10 dni

Dawka (mg) Zmiana

AUC&

40 mg w dniu 1, ↑ 9,4-

10 mg w dniu 20 krotna

20 mg, SD ↑

7,9-

krotna

Zalecenia kliniczne#

W przypadku, gdy jednoczesne

stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, nie należy podawać

dawki większej niż 10 mg

atorwastatyny na dobę. Zaleca się

kliniczne monitorowanie takich

pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc.

na dobę, stała dawka

10 mg OD przez 28 dni ↑ 8,7-

krotna

Glecaprewir 400 mg OD /

Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni

Lopinawir 400 mg BID lub

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

Klarytromycyna 500 mg BID,

9 dni

10 mg OD przez 7 dni 8,3 Jednoczesne stosowanie z

produktami zawierającymi

glekaprewir lub pibrentaswir jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

20 mg OD przez 4 dni ↑ 5,9- W przypadku, gdy jednoczesne

krotna stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się podawanie

mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku

80 mg OD przez 8 dni ↑ 4,4-

dawek atorwastatyny większych

krotna

niż 20 mg, zaleca się

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir (300 mg BID od 5 do 7

dnia, zwiększone do 400 mg BID

w 8. dniu), w dniach 4-18, 30 min

po podaniu atorwastatyny

Darunawir 300 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3-

krotna

40 mg OD przez 4 dni ↑ 3,9-

krotna

10 mg OD przez 4 dni ↑ 3,3-

krotna

W przypadku, gdy jednoczesne

stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się podawanie

mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku

dawek atorwastatyny większych

niż 40 mg, zaleca się

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Fosamprenawir 700 mg BID,

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,5-

krotna

Fosamprenawir 1 400 mg BID, 14

dni

10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,3-

krotna

Nelfinawir 1 250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni ↑ 1,7-

krotna^

Brak specjalnych zaleceń.

Elbaswir 50 mg OD / Grazoprewir 10 mg OD 1,95 Dawka atorwastatyny nie 200 mg OD, 13 dni powinna przekraczać dawki

dobowej 20 mg podczas jednoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir.

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie dużych

ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie

jest zalecane. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD ↑ 51% Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniujego dawki zalecane jestodpowiednie monitorowaniekliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza dawka

maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów

Amlodypina 10 mg, pojedyncza

dawka

80 mg SD ↑ 18% Brak specjalnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg QID,

2 tygodnie

10 mg OD przez

4 tygodnie

↓ mniej

niż 1%^

Brak specjalnych zaleceń.

Zobojętniająca kwas zawiesina

wodorotlenków magnezu i glinu,

30 ml QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez

4 tygodnie

↓ 35%^ Brak specjalnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ↓ 41% Brak specjalnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni

(jednoczesne podawanie)

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni

(rozdzielone dawki)

40 mg SD ↑ 30% W przypadku, gdy nie można

uniknąć jednoczesnego

stosowania atorwastatyny i

40 mg SD ↓ 80%

ryfampicyny, zaleca się

jednoczesne podawanie tych

produktów leczniczych oraz

monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD ↑ 35% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka imonitorowanie klinicznepacjentów.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci zmiany procentowej (%) przedstawiają % różnicy względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej szklanki 240 ml soku grejpfrutowego powodowało także zmniejszenie AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC substancji aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

^ Całkowitej aktywności równoważnika atorwastatyny Zwiększenie przedstawione jest jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych

jednocześnie

Atorwastatyna Produkt leczniczy podawany jednocześnie

i sposób dawkowania

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Zmiana Zalecenia kliniczne AUC*

80 mg OD przez Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni ↑ 15% Pacjenci otrzymujący digoksynę10 dni powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez Doustna antykoncepcja OD, ↑ 28% Brak specjalnych zaleceń.

22 dni 2 miesiące ↑ 19%

- noretyndron 1 mg

- etynyloestradiol 35 µg

80 mg OD przez * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Brak specjalnych zaleceń. 15 dni

10 mg, SD Tyoranawir 500 mg BID, Brak Brak specjalnych zaleceń.

rytonawir 200 mg BID, 7 dni

zmiany

10 mg, OD przez Fosamprenawir 1 400 mg BID, ↓ 27% Brak specjalnych zaleceń.

4 dni przez 14 dni

10 mg, OD przez Fosamprenawir 700 mg BID,

4 dni rytonawir 100 mg BID, przez

14 dni

Brak

zmian

Brak specjalnych zaleceń.

& Dane podane w postaci zmiany procentowej (%) przedstawiają % różnicy względem samej

atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

Zwiększenie przedstawiono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegająceciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt Apo-Atorva jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznychnad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonychpo wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badaniana zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też produkt Apo-Atorva nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbujązajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Apo-Atorva należy przerwać naczas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurówstężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku są podobne (patrz punkt 5.3).Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produktApo-Atorva nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazanapodczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Apo-Atorva nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych u 16 066 pacjentów leczonych przezśrednio 53 tygodnie (8 755 w grupie atorwastatyny vs. 7 311 w grupie placebo), 5,2% pacjentów wgrupie leczonej atorwastatyną, w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo, przerwałoleczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i szerokie doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu,przedstawiono poniżej profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000);bardzo rzadko (≤1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja Rzadko: neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszneBardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunkaNiezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątrobyRzadko: cholestaza

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból plecówNiezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zapalenie ścięgien, czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważniełagodne, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy >3 razy GGN zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę i wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK >10 razyGGN wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci i młodzieży leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów w wieku 6–9 lat,a 228 pacjentów w wieku 10–17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne;

• depresja;

• pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w czasie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4);

• cukrzyca: częstość będzie zależna od występowania lub niewystępowania czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2 pc., zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181c, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak jest specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadkuprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, środkipodtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazykreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyżwiąże się ona w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA. Kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości(VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny o małejgęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwiedo LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzido zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilającw ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząstek LDL. Atorwastatyna prowadzido nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząstek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-Cu pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagująna leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%)i triglicerydów (14-33%), a także powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-Ci apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna orazhiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%.Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniuze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), podczas angiografii,u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253)nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującegona krążeniowe punkty końcowe (takie jak: konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawałmięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamiennezmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001),średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny Bo 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększeniaśredniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%,podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001).

Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg. Dlatego też nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciudo szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na zmniejszenie ryzyka o 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu

znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiademw kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniemcholesterolu całkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomoczlub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opracowanym albo dla amlodypiny,albo dla atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zdarzenie Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie Wartość p

względnego (atorwastatyna vs. bezwzględnego ryzyka (%) placebo) ryzyka1 (%)

CHD zakończona 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 zgonem i MI niezakończony zgonem

Zdarzenia 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sercowo- naczyniowe i rewaskularyzacji

ogółem

Zdarzenia 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 wieńcowe ogółem

1Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.

CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć(81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nieu kobiet - prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choćśmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższeu kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównegopunktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennemu obniżeniu w wyniku stosowania atorwastatyny

u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), czego nie obserwowanow przypadku pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonymw warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat,z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przezokres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 roku.

Stopień zmniejszenia ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zdarzenia Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie Wartość p

względnego (atorwastatyna vs. bezwzględnego ryzyka (%) placebo) ryzyka1 (%)

Ciężkie zdarzenia 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 sercowo- naczyniowe (AMI zakończony lub niezakończony zgonem, niemy

MI, zgon z powodu ostrej CHD, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja,

udar mózgu)

Zawał mięśnia 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 sercowego (zawał serca zakończony lub niezakończony zgonem, ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

Udar mózgu 48% 21 vs. 39 1,4% 0,0163

(zakończony lubniezakończonyzgonem)

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; CHD = chorobawieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego; PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA)przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), a średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapodstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego dozgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcieuwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczynwyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) wgrupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366,1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym wcześniej udarem krwotocznym (7/45 dla atorwastatyny w porównaniu z 2/48 w grupie placebo, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57) oraz ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu było podobne w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny w porównaniu z 2/48 w grupie placebo, HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym wcześniej udarem lakunarnym (20/708 dla atorwastatyny w porównaniu do 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale zmniejszyło się ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu (79/708 dla atorwastatyny w porównaniu do 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI; 0,57-1,02). Jest możliwe, że całkowite ryzyko udaru mózgu jest większe u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieżyz genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowymstężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono łącznie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania iżucia na dobę, a w Kohorcie B wynosiła 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4. tygodniuoraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie

procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie odtego, czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową, czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta fazaobserwacji, wzięło udział 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10–17 lat(średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężkąhipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę(n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni i przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicyprzyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz nadobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężeniecholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskanawartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującejatorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 latz hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszeniestężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use)u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięłoudział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenciotrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej orazprewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2, „Stosowanie u dzieci i młodzieży”).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamującareduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywanausuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub)szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza ≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są

dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanymw przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującejreduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Produkt leczniczy nie ulega w sposób istotny krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okrespółtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującegoreduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin, ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych, polipeptydu 1B1 transportującego anionyorganiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) oraz polipeptydu 1B3(OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Wykazano również, żeatorwastatyna jest substratem pompy białka oporności wielolekowej (ang. multi-drug resistanceprotein 1, MDR1) oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), comoże ograniczać wchłanianie atorwastatymy w jelitach oraz wydalanie z żółcią.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszającestężenie lipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 6–

17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano raz na dobęodpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mgatorwastatyny w tabletkach powlekanych. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analiziefarmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dziecibył podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, po wykonaniu skalowania allometrycznegoz uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne zmniejszenia stężenia LDL-C i TC w całymzakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax

jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie powodowały znaczących klinicznie różnicwe wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej

czynnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów

w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentówz przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-

CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzićdo podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującymOATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę(AUC) niż u osób, które nie są nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentówmożliwe jest także wystąpienie genetycznie zmniejszonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę.Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro

i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakżew przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludziprzy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływałana płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowaniau ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwaszczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie lekuprzez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do stężeń w mleku.Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Mannitol Kopowidon

Sodu węglan bezwodny Kroskarmeloza sodowa

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (zawiera krzemionkę koloidalną bezwodną i celulozę mikrokrystaliczną) Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Lecytyna sojowaGuma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku 28, 30, 50, 60 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.